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	Court of Justice of the European Communities (including Court of First Instance Decisions)
You are here: BAILII >> Databases >> Court of Justice of the European Communities (including Court of First Instance Decisions) >> PP Nature -Balance Lizenz v Commission (Judgment) French Text [2014] EUECJ T-189/13 (11 December 2014) URL: http://www.bailii.org/eu/cases/EUECJ/2014/T18913.html Cite as: ECLI:EU:T:2014:1056, EU:T:2014:1056, [2014] EUECJ T-189/13

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DOCUMENT DE TRAVAIL

ARRÊT DU TRIBUNAL (cinquième chambre)

11 décembre 2014 (*)

« Médicaments à usage humain – Substance active tolpérisone – Article 116 de la directive 2001/83/CE – Décision de la Commission ordonnant aux États membres la modification des autorisations nationales de mise sur le marché des médicaments à usage humain contenant la substance active concernée – Charge de la preuve – Proportionnalité »

Dans l’affaire T‑189/13,

PP Nature-Balance Lizenz GmbH, établie à Hambourg (Allemagne), représentée par M^e M. Ambrosius, avocat,

partie requérante,

contre

Commission européenne, représentée initialement par M. B.-R. Killmann et M^me M. Šimerdová, puis par MM. Killmann et A. Sipos, en qualité d’agents,

partie défenderesse,

ayant pour objet une demande d’annulation partielle de la décision d’exécution C (2013) 369 (final) de la Commission, du 21 janvier 2013, relative aux autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain contenant la substance active tolpérisone dans le contexte de l’application de l’article 31 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil,

LE TRIBUNAL (cinquième chambre),

composé de MM. A. Dittrich, président, J. Schwarcz et M^me V. Tomljenović (rapporteur), juges,

greffier : M^me K. Andová, administrateur,

vu la procédure écrite et à la suite de l’audience du 2 juillet 2014,

rend le présent

Arrêt

 Antécédents du litige

1        La requérante, PP Nature-Balance Lizenz GmbH, est titulaire, en Allemagne, d’une autorisation de mise sur le marché (ci-après l’« AMM ») pour le médicament fini Mydocalm, qui contient la substance active tolpérisone.

2        La tolpérisone est une substance active d’action centrale du groupe des relaxants musculaires qui a été développée en 1956 par Gedeon Richter Plc, en Hongrie. La Hongrie n’étant pas encore membre de l’Union européenne à cette époque, la tolpérisone a été commercialisée en Europe par le biais d’accords de licence avec plusieurs titulaires d’une AMM. À la suite des élargissements de l’Union en 2004 et en 2007, il s’avère que la tolpérisone a fait l’objet d’AMM dans plusieurs États membres pour des indications thérapeutiques différentes.

3        En Allemagne, le Mydocalm a été commercialisé sous forme de comprimés pelliculés de 50 mg, administrés par voie orale pour plusieurs indications thérapeutiques. Cependant, en 2005, le Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (institut fédéral pour les médicaments et les dispositifs médicaux, ci-après le « BfArM ») a émis une décision négative sur l’efficacité des médicaments contenant de la tolpérisone pour la plupart des indications thérapeutiques prévues, à la suite d’une procédure obligatoire de réexamen des anciens médicaments. Par la suite, le Mydocalm a été approuvé en Allemagne pour l’indication thérapeutique « spasticité due à des troubles neurologiques » (ci-après l’« indication neurologique »). En revanche, en l’attente de l’issue des litiges contre la décision négative du BfArM, le Mydocalm a été provisoirement autorisé pour l’indication thérapeutique « tensions musculaires douloureuses notamment dues à une pathologie de la colonne vertébrale ou des articulations proximales des aisselles » (ci-après l’« indication locomotrice »).

4        Par ailleurs, le 22 octobre 2009, le comité des médicaments à usage humain (ci-après le « comité »), le comité chargé, au sein de l’Agence européenne des médicaments (EMA), de rendre des avis sur des questions concernant des médicaments à usage humain, a émis un avis négatif sur un autre médicament contenant la substance active tolpérisone chlorhydrate, le Myderison. Le comité avait été saisi dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle, car certains États membres ne pouvaient pas approuver un rapport d’évaluation au sein du groupe de coordination prévue à l’article 29 de la directive  2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO L 311, p. 67). L’avis négatif du comité était motivé par la conclusion suivant laquelle l’efficacité et la sécurité n’étaient pas démontrées, en ce qui concerne le Myderison, pour l’indication thérapeutique « spasticité des muscles squelettique ». Par conséquent, la Commission européenne a imposé aux États membres de retirer ou de refuser les AMM du Myderison, par décision C (2010) 5614, du 6 août 2010, concernant, dans le cadre de l’article 29 de la directive 2001/83, l’autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain « Myderison » contenant la substance active « tolpérisone chlorhydrate ».

5        Le 15 juillet 2010, la République fédérale d’Allemagne a saisi le comité pour évaluer le rapport bénéfice-risque de la tolpérisone pour toutes les indications thérapeutiques autorisées dans l’Union en vue d’obtenir la suspension, le retrait ou toute autre modification de l’AMM apparaissant nécessaire, au titre de l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83, tel que modifié.

6        Dans sa notification au comité, la République fédérale d’Allemagne faisait valoir que l’efficacité de la tolpérisone n’était pas scientifiquement prouvée et que, en ce qui concerne la sécurité, un nombre important de réactions d’hypersensibilité avaient été signalées ces dernières années dans le pays, au-delà des effets indésirables connus de la tolpérisone. De plus, selon la République fédérale d’Allemagne, les questions concernant l’efficacité et la sécurité du médicament Myderison dans l’avis négatif du comité devaient également s’appliquer à tous les médicaments contenant de la tolpérisone. En conclusion, le rapport bénéfice-risque était négatif pour toutes les indications thérapeutiques, selon la République fédérale d’Allemagne.

7        Le 21 juillet 2011, le comité a commencé le processus d’évaluation et a désigné le rapporteur et le corapporteur chargés d’examiner l’efficacité et la sécurité des médicaments contenant de la tolpérisone. Il a aussi envoyé des questions aux titulaires des AMM des médicaments contenant de la tolpérisone, dont la requérante, conformément à la procédure prévue à l’article 32, paragraphes 2 et 3, de la directive 2001/83. La requérante a répondu à ces questions, conjointement avec la compagnie qui a développé la tolpérisone, Gedeon Richter, par lettre du 21 octobre 2011.

8        Le 30 novembre 2011, le rapporteur et le corapporteur ont chacun établi un rapport sur les réponses aux questions du comité des titulaires des AMM et ont défini des questions laissées en suspens pour lesquelles ils ont demandé des informations supplémentaires aux titulaires des AMM.

9        Le 4 avril 2012, le rapporteur et le corapporteur ont établi un rapport d’évaluation conjoint sur les réponses aux questions laissées en suspens (ci-après le « premier rapport conjoint »). Ils ont estimé que, compte tenu des mesures proposées par les titulaires des AMM afin de minimiser les risques de réactions d’hypersensibilité par la modification des notices d’utilisation, la sécurité de la tolpérisone était acceptable. Cependant, ils ont formulé des conclusions différentes en ce qui concerne l’efficacité et le rapport bénéfice-risque. Le rapporteur a estimé que l’efficacité de la tolpérisone pour l’indication locomotrice n’était pas démontrée et que le rapport bénéfice-risque était négatif. En revanche, le corapporteur a estimé que l’efficacité était suffisamment démontrée, sur la base de l’étude Pratzel (1995) et de quatre méta-analyses des études de Pratzel et Struck (2002 et 2004) (ci-après les « quatre méta-analyses »). Dès lors, le corapporteur a conclu à un rapport bénéfice-risque positif pour cette indication.

10      Le 21 juin 2012, le comité a émis un avis négatif sur la tolpérisone, qui a été voté par une majorité de 24 votes sur 27. Le comité est parvenu à la conclusion, à partir des études scientifiques pertinentes, que la preuve de l’efficacité de la tolpérisone était très faible et qu’elle était seulement démontrée pour l’indication neurologique. En ce qui concerne l’indication locomotrice, parmi les quatre principales études scientifiques publiées depuis la première AMM de la tolpérisone, trois études, Hodinka (2001), Struck (2002 et 2004), ne démontraient pas l’efficacité de la tolpérisone. De plus, la seule étude qui démontrait son efficacité, à savoir l’étude Pratzel (1995), comportait des lacunes importantes de méthodologie. En outre, le risque estimé d’hypersensibilité était plus grave que ce qui avait pu être précédemment identifié pour la tolpérisone par le comité. Par conséquent, selon le comité, les bénéfices l’emportaient sur les risques seulement pour l’indication neurologique. Le comité a donc recommandé le retrait des AMM pour les médicaments contenant de la tolpérisone qui consistaient en des formulations à administrer par voie parentérale, c’est-à-dire par voie intramusculaire ou intraveineuse, pour lesquels les titulaires des AMM n’avaient pas soumis d’informations et pour lesquels il y avait très peu de données. Il a également recommandé la modification des AMM des médicaments contenant de la tolpérisone pour les formulations à administrer par voie orale pour toute indication thérapeutique, sauf pour l’indication neurologique, ainsi que la modification de la notice d’utilisation et du résumé des caractéristiques du produit concernant le risque de réactions d’hypersensibilité (ci-après le « premier avis du comité »).

11      Le 12 juillet 2012, Gedeon Richter et la requérante ont demandé le réexamen du premier avis du comité au titre de l’article 32, paragraphe 4, de la directive 2001/83/, tel que modifié, en ce qui concerne les conclusions concernant l’indication locomotrice. Elles faisaient valoir que le profil de sécurité de la tolpérisone n’avait pas changé, car la hausse apparente des cas d’hypersensibilités n’était pas importante. De plus, elles critiquaient le premier avis du comité, car il n’aurait pas pris en compte quatre méta-analyses qui, selon elles, démontraient l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice, ainsi que 30 essais cliniques et études observationnels. Elles ont également proposé de restreindre l’indication locomotrice à l’indication « traitement à court terme des spasmes musculaires chez l’adulte pour les douleurs non spécifiques du bas du dos aigües » et d’effectuer une étude postérieure à l’AMM sur l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication restreinte « douleurs du bas du dos ».

12      Le comité a donc nommé un nouveau rapporteur et un corapporteur afin d’apprécier la demande de réévaluation du premier avis du comité, conformément à l’article 62, paragraphe 1, quatrième alinéa, du règlement (CE) nº 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO L 136, p. 1).

13      Le 25 septembre 2012, le rapporteur et le corapporteur chargés du réexamen ont établi un rapport conjoint dans lequel ils ont estimé que le rapport bénéfice-risque des médicaments contenant de la tolpérisone pour l’indication locomotrice pouvait être considéré comme positif (ci-après le « rapport conjoint de réexamen »). Toutefois, ils ont précisé que cette évaluation était fondée essentiellement sur l’analyse de la sécurité de la tolpérisone qu’ils estimaient acceptable, compte tenu du manque de fatalités en comparaison du nombre important de patients exposés à la tolpérisone. Ils sont parvenus à la conclusion que la preuve de l’efficacité de la tolpérisone en ce qui concerne l’indication « traitement à court terme des spasmes musculaires chez l’adulte pour les douleurs non spécifiques du bas du dos aigües » était limitée, mais que les études scientifiques ne permettaient pas de conclure que la tolpérisone était certainement inefficace. En outre, ils ont estimé que l’utilisation à long terme de la tolpérisone ainsi que plusieurs études, en dépit de leur qualité moindre, corroboraient l’avis selon lequel la tolpérisone pouvait être efficace. Dans ce contexte, ils ont considéré que la proposition formulée par les titulaires de l’AMM de procéder à une étude appropriée concernant l’efficacité de la tolpérisone était vraisemblablement la meilleure solution.

14      Ensuite, le comité a sollicité l’avis du groupe consultatif scientifique « Neurologie » (ci-après le « SAG-N ») sur les arguments sous-tendant la demande de réexamen. Le SAG-N s’est réuni sur demande du comité afin de fournir des recommandations indépendantes sur des questions scientifiques et techniques relatives aux produits neurologiques qui avaient été soumis à l’évaluation du comité ou sur toute autre question scientifique relative au travail du comité dans ce domaine. Le SAG-N s’est réuni le 15 octobre 2012 et, à cette occasion, les titulaires de l’AMM ont été invités à présenter des explications orales. Au regard du procès-verbal de la réunion du SAG-N, il s’avère que ce dernier a estimé que les quatre méta-analyses n’avaient pas été exécutées d’une manière appropriée et qu’il n’y avait pas suffisamment de données pour corroborer la conclusion suivant laquelle il y avait des patients qui pouvaient bénéficier de la tolpérisone. Il a suggéré à cet égard que les titulaires de l’AMM mènent des essais ciblés et fournissent les données supplémentaires relatives à certains sous-groupes de patients quant à l’efficacité de la tolpérisone. Concernant les problèmes de sécurité de la tolpérisone, ceux-ci ne semblaient pas avoir augmenté de manière avérée, selon le SAG-N. Cependant, il a suggéré que la surveillance de la sécurité de la tolpérisone soit maintenue afin de déterminer si l’augmentation apparente était due à une tendance de surnotification en Allemagne ou de sous-notification dans d’autres pays.

15      Enfin, le comité a sollicité l’avis du groupe de travail sur les biostatistiques (ci-après le « BSWP »), sur les quatre méta-analyses. Le BSWP est un comité qui a été créé par le comité pour réaliser des missions spécifiques relatives à l’utilisation des méthodes biostatistiques dans l’analyse des médicaments. Le BSWP s’est réuni le 10 octobre 2012 et a présenté un rapport au comité le 15 octobre 2012. Dans son rapport, le BSWP a considéré que les quatre méta-analyses ne respectaient pas des critères clés définis dans les orientations du comité concernant les études de méta-analyses et qu’il y avait des questions sérieuses concernant la pertinence de la méthodologie statistique employée dans les quatre méta-analyses en question. En conséquence, le BSWP a fortement recommandé au comité de ne pas utiliser lesdites analyses.

16      Le 17 octobre 2012, les titulaires des AMM ont présenté des explications orales devant le comité et ont également présenté une cinquième méta-analyse.

17      Le 18 octobre 2012, le comité a émis son rapport final (ci-après le « rapport final du comité ») et a adopté son avis final par une majorité de 17 sur 29, qui a confirmé le premier avis du comité (ci-après l’« avis final du comité »). Dans le rapport final du comité, ce dernier a expliqué qu’il avait pris en compte toutes les données soumises par les titulaires des AMM, en y incluant les études non contrôlées, les données bibliographiques et les quatre méta-analyses mentionnées dans la demande de réexamen. Cependant la majorité de ces données était considérée comme inadéquate, d’un point de vue scientifique, et, dès lors, comme n’étant pas essentielle pour analyser l’efficacité de la tolpérisone. En particulier, en ce qui concerne les quatre méta-analyses, premièrement, le comité a renvoyé à l’analyse détaillée du BSWP et est parvenu à la conclusion que, au vu de celle-ci, il y avait des inquiétudes sérieuses concernant le caractère approprié de la méthodologie statistique utilisée dans les quatre méta-analyses. Deuxièmement, le comité a renvoyé à l’analyse du SAG-N selon laquelle les quatre méta-analyses n’étayaient pas l’efficacité de la tolpérisone et, en tout cas, n’avaient pas été exécutées d’une manière appropriée. Troisièmement, le comité a constaté qu’il avait pris en compte les données présentées par les titulaires des AMM lors des explications orales du 17 octobre 2012, en particulier la cinquième méta-analyse présentée. Cependant, il a fait part de ses inquiétudes concernant la méthodologie utilisée, dont le poids attribué aux études individuelles et la qualité de ces études. En ce qui concerne la proposition par le titulaire de l’AMM de procéder à un essai clinique supplémentaire, le comité est parvenu à la conclusion que l’étude proposée serait inadéquate pour fournir des preuves conclusives relatives à l’efficacité, notamment au vu de la courte durée du traitement proposé.

18      Par conséquent, le comité a confirmé ses conclusions concernant l’indication locomotrice dans son premier avis, constatant que, à la suite d’une réévaluation des données concernant la sécurité et l’efficacité de la tolpérisone, le risque d’hypersensibilité était plus important que précédemment identifié et, partant, que les bénéfices cliniques démontrés n’étaient supérieurs aux risques que dans l’indication neurologique.

19      Le 21 janvier 2013, en se référant à l’avis final du comité, la Commission a suivi la recommandation de ce dernier et a adopté la décision d’exécution C (2013) 369 (final) relative aux autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain contenant la substance active tolpérisone, dans le contexte de l’application de l’article 31 de la directive 2001/83 (ci-après la « décision attaquée »), conformément à l’article 34 de la directive 2001/83. Elle en a informé la requérante par courriel du 28 janvier 2013.

20      La décision attaquée prévoit que les AMM pour les médicaments contenant la tolpérisone soient retirées pour les médicaments qui contiennent des formulations à administrer par voie parentérale (article 1^er) et qu’elles soient modifiées pour les formulations à administrer par voie orale, visées à l’annexe I, dont le Mydocalm (article 2). Spécifiquement, la décision attaquée prévoit que les AMM soient modifiées de telle sorte que la notice d’utilisation et le résumé des caractéristiques du produit mentionnent l’unique indication thérapeutique « traitement symptomatique de la spasticité après un accident vasculaire cérébral chez les adultes » et qu’elle cite, notamment, les nouvelles informations concernant les réactions d’hypersensibilité (article 3, lu en combinaison avec les points 4.1, 4.3, 4.4 et 4.8 de l’annexe III).

 Procédure et conclusions des parties

21      Par requête déposée au greffe du Tribunal le 3 avril 2013, la requérante a formé le présent recours.

22      La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        annuler la décision attaquée dans la mesure où elle oblige les États membres à modifier les AMM en supprimant l’indication locomotrice ;

–        condamner la Commission aux dépens.

23      La Commission conclut à ce qui plaise au Tribunal :

–        rejeter le recours ;

–        condamner la requérante aux dépens.

 En droit

24      À l’appui de son recours, la requérante invoque trois moyens, par lesquels elle allègue des violations de la directive 2001/83. Par son premier moyen, la requérante invoque une violation de l’article 116 de ladite directive, dès lors que les conditions visées par cette disposition ne seraient pas remplies. Par le deuxième moyen, la requérante invoque une violation de l’article 10 bis et de l’annexe I de ladite directive. Par son troisième moyen, la requérante invoque une violation de l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de ladite directive ainsi qu’une violation du principe de proportionnalité dans la mesure où la Commission aurait obligé les États membres à modifier les AMM de la tolpérisone administrée par voie orale en supprimant l’indication locomotrice.

25      Lors de l’audience, la requérante a précisé que son recours ne visait pas l’annulation de la décision attaquée dans sa totalité.

 Sur le premier moyen, tiré d’une violation de l’article 116 de la directive 2001/83

26      La requérante fait valoir, par son premier moyen, que les conditions prévues à l’article 116 de la directive 2001/83 n’étaient pas réunies pour obliger les États membres à modifier les AMM en supprimant l’indication locomotrice. Premièrement, la requérante prétend que la décision attaquée a méconnu les exigences de preuve prévues à l’article 116 de ladite directive. D’une part, la Commission a effectivement renversé la charge de la preuve qui lui incombait au titre dudit article. D’autre part, la requérante prétend qu’il n’a pas été établi que la tolpérisone était inefficace ou que le profil de risque avait changé afin de conclure que le rapport bénéfice-risque était négatif, ni dans la décision attaquée ni dans l’avis final du comité sur lequel cette dernière a été fondée. À cet égard, la requérante fait valoir, en particulier, qu’il y avait une divergence d’opinions entre les rapporteurs et corapporteurs au cours de la procédure d’examen de la tolpérisone, qu’il y avait une divergence d’opinions au sein du comité et que le rapport final du comité et l’avis final du comité contredisent les opinions exprimées par les rapporteurs et corapporteurs au cours de la procédure.

27      Deuxièmement, la requérante invoque une violation de l’obligation de procéder à une évaluation diligente et impartiale en ce que le comité n’a pas pris en compte toutes les informations disponibles.

28      La Commission s’oppose à ces arguments.

29      Il convient de rappeler que la décision attaquée oblige les autorités nationales des États membres à retirer les AMM pour les médicaments contenant de la tolpérisone en ce qui concerne les formulations à administrer par voie parentérale et à modifier les AMM en ce qui concerne les formulations à administrer par voie orale. La modification des AMM, fondée sur la conclusion du comité selon laquelle les bénéfices de la tolpérisone ne l’emportaient sur les risques que pour l’indication neurologique et consistant ainsi à en exclure l’indication locomotrice, constitue l’objet du présent recours.

30      L’article 116 de la directive 2001/83, tel que modifié, requiert la modification des AMM lorsque le rapport bénéfice-risque est négatif. Il dispose ainsi que « [l]es autorités compétentes suspendent, retirent ou modifient une AMM lorsqu’il est considéré que le médicament concerné est nocif, que l’effet thérapeutique fait défaut, que le rapport bénéfice-risque n’est pas favorable ou que le médicament n’a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée ».

31      En substance, la requérante fait valoir que le comité n’a pas établi à suffisance de droit les éléments nécessaires pour conclure à un rapport bénéfice-risque négatif pour la tolpérisone et, de ce fait, aurait effectivement renversé la charge de la preuve.

32      Selon la requérante, l’évaluation relative au rapport bénéfice-risque dans l’avis final du comité étant illicite, la décision attaquée, qui est explicitement fondée sur ce dernier, l’est également. De cette manière, les arguments de la requérante remettent en cause non seulement l’exercice par la Commission de sa marge discrétionnaire dans l’adoption de la décision attaquée, mais aussi la légalité de l’avis final du comité sur lequel la décision attaquée a été fondée.

33      Or, le contrôle juridictionnel que le Tribunal exerce sur les décisions de la Commission et sur les avis du comité n’est pas identique. Par conséquent, il convient d’aborder ces questions séparément, en commençant par l’analyse de l’exercice par la Commission de sa marge discrétionnaire dans l’adoption de la décision attaquée et en examinant, ensuite, l’analyse de la légalité de l’avis du comité.

 Sur l’exercice par la Commission de sa marge discrétionnaire dans l’adoption de la décision attaquée

34      Concernant l’exercice par la Commission de sa marge discrétionnaire, il y a lieu de rappeler que, selon une jurisprudence bien établie, les décisions concernant l’application des critères de l’efficacité, de la sécurité et de la qualité d’un médicament sont le résultat d’appréciations complexes relevant du domaine médico-pharmacologique, qui font l’objet d’un contrôle juridictionnel restreint. En effet, lorsqu’une institution de l’Union est appelée à effectuer des évaluations complexes, elle dispose d’un large pouvoir d’appréciation dont l’exercice est soumis à un contrôle juridictionnel se limitant à vérifier si la mesure en cause n’est pas entachée d’erreur manifeste ou de détournement de pouvoir ou si l’autorité compétente n’a pas manifestement dépassé les limites de son pouvoir d’appréciation [arrêt de la Cour du 21 janvier 1999, Upjohn, C‑120/97, Rec. p. I‑223, point 34, et ordonnance du président de la Cour du 11 avril 2001, Commission/Cambridge Healthcare Supplies, C‑471/00 P(R), Rec. p. I‑2865, points 95 et 96 ; arrêt du Tribunal du 26 novembre 2002, Artegodan e.a./Commission, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 à T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 et T‑141/00, Rec. p. II‑4945, point 201].

35      En ce qui concerne le régime de la preuve applicable dans le système prévu par la directive 2001/83, il appartient à l’entreprise sollicitant l’AMM d’un médicament de démontrer, d’une part, son efficacité, et, d’autre part, son innocuité. En revanche, le titulaire de l’AMM d’un médicament n’est pas tenu, durant la période de validité de cette autorisation, d’apporter la preuve de l’efficacité ou de l’innocuité de ce médicament. C’est à l’autorité compétente, en l’espèce la Commission, qu’il incombe d’établir que les conditions relatives au retrait, à la suspension ou à la modification d’une AMM, énoncées par l’article 116 de la directive 2001/83, sont remplies (voir, en ce sens et par analogie, arrêts du Tribunal Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, point 191, et du 7 mars 2013, Acino/Commission, T‑539/10, non publié au Recueil, point 79).

36      Cependant, en ce qui concerne le standard de preuve qui incombe à la Commission au titre de l’article 116 de la directive 2001/83, il y a lieu de tenir compte de l’application du principe de précaution. Conformément à ce principe, qui constitue un principe général du droit de l’Union, les autorités compétentes doivent prendre des mesures appropriées en vue de prévenir certains risques potentiels pour la santé publique, la sécurité et l’environnement, en faisant prévaloir les exigences liées à la protection de ces intérêts sur les intérêts économiques (voir, en ce sens et par analogie, arrêts Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, points 185 et 186, et Acino/Commission, point 35 supra, point 63).

37      Le principe de précaution impose en effet de retirer, de suspendre ou de modifier une AMM, au titre de l’article 116 de la directive 2001/83, en présence de données nouvelles suscitant des doutes sérieux quant à la sécurité du médicament considéré ou à son efficacité, lorsque ces doutes conduisent à une appréciation défavorable du rapport bénéfice-risque présenté par ce médicament. Dans ce contexte, la Commission peut se limiter à fournir des indices sérieux et concluants, qui, sans écarter l’incertitude scientifique, permettent raisonnablement de douter de l’innocuité ou de l’efficacité du médicament (voir, en ce sens et par analogie, arrêt de la Cour du 10 avril 2014, Acino/Commission, C‑269/13 P, non encore publié au Recueil, point 60, et arrêt Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, point 192).

38      C’est à la lumière de ces considérations qu’il faut apprécier les arguments de la requérante.

39      Dans la mesure où l’argument de la requérante doit être compris comme exigeant qu’il faille prouver l’inefficacité d’un médicament, de façon absolue, en écartant toute incertitude scientifique, afin de pouvoir prendre des mesures au titre de l’article 116 de la directive 2001/83, cet argument doit être écarté.

40      D’une part, il y a lieu de rappeler que, dans le cas d’espèce, la Commission s’est fondée sur un rapport bénéfice-risque négatif pour la tolpérisone dans l’indication locomotrice et ne s’est pas fondée sur le constat suivant lequel l’effet thérapeutique faisait défaut (voir points 18 et 19 ci-dessus).

41      À cet égard, contrairement à ce que peuvent suggérer quelques arguments de la requérante dans ses écritures, les conditions relatives au retrait, à la suspension ou à la modification d’une AMM, telles que prévues à l’article 116 de la directive 2001/83, sont alternatives et non cumulatives (voir en ce sens Acino/Commission, supra point 35, point 79). Par conséquent, la décision attaquée ayant fondé l’obligation d’exclure l’indication locomotrice des AMM sur la conclusion du comité suivant laquelle le rapport bénéfice-risque n’était pas positif pour cette indication, il n’est pas nécessaire que soit apportée par ailleurs, en vertu de l’article 116 de la directive 2001/83, la preuve « que l’effet thérapeutique fai[sait] défaut ».

42      En effet, dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque, le degré de nocivité que l’autorité compétente peut considérer comme acceptable dépend concrètement des bénéfices que le médicament est censé apporter. Comme l’indique le considérant 7 de la directive 2001/83, « [l]es notions de nocivité et d’effet thérapeutique ne peuvent être examinées qu’en relation réciproque et n’ont qu’une signification relative appréciée en fonction de l’état d’avancement de la science ». Il s’ensuit que les raisons qui ont conduit une autorité compétente à maintenir l’AMM d’un médicament malgré l’existence de certains effets nocifs peuvent disparaître si cette autorité constate que les bénéfices qui justifiaient une telle autorisation, à savoir l’existence d’un effet thérapeutique, ne sont plus présents (voir arrêt Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, points 178 à 180, et la jurisprudence citée) ou qu’ils sont moindres.

43      D’autre part, contrairement aux allégations de la requérante, le fait de prendre des mesures au titre de l’article 116 de la directive 2001/83 en cas d’incertitude scientifique ou de doutes raisonnables concernant l’efficacité ou l’innocuité d’un médicament ne saurait être assimilé à un renversement de la charge de la preuve (voir, en ce sens et par analogie, arrêt Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, point 191).

44      Comme il a été exposé aux points 34 à 37 ci-dessus, il convient de déterminer si la décision attaquée a été fondée sur des données ou des informations scientifiques ou médicales nouvelles et objectives qui constituent des indices sérieux et concluants qui permettent raisonnablement de douter de l’innocuité ou de l’efficacité de la tolpérisone.

45      À cet égard, premièrement, il y a lieu de rappeler que la Commission a adopté la décision attaquée sur le fondement de l’article 34, paragraphe 1, de la directive 2001/83, à la suite de la saisine du comité par la République fédérale d’Allemagne au titre de l’article 31 de ladite directive. Cette dernière a signalé dans sa notification au comité que les études scientifiques ne démontraient pas l’efficacité de la tolpérisone ainsi qu’une augmentation postérieure à l’AMM des réactions d’hypersensibilité.

46      Deuxièmement, la Commission a motivé la modification de l’AMM des médicaments concernés contenant de la tolpérisone sur la base de l’avis final du comité, en renvoyant à cet avis dans le considérant 3 de la décision attaquée, et aux conclusions scientifiques du comité à l’article 1^er et à l’article 2 de la décision attaquée, qui sont jointes à l’annexe II de ladite décision.

47      Or, la Commission n’étant pas en mesure de porter des appréciations de caractère scientifique concernant l’efficacité ou la nocivité d’un médicament, le rôle du comité dans la procédure prévue à l’article 31 de la directive 2001/83 est de lui fournir les éléments d’appréciation scientifique indispensables afin de lui permettre de déterminer, en pleine connaissance de cause, les mesures propres à assurer un niveau élevé de protection de la santé publique (voir, en ce sens et par analogie, arrêt Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, point 198, et la jurisprudence citée).

48      En l’espèce, la décision attaquée a suivi la recommandation formulée dans l’avis final du comité, qui a recommandé de modifier les AMM pour les médicaments contenant de la tolpérisone, en supprimant l’indication locomotrice. Cette recommandation était fondée sur la conclusion suivant laquelle le rapport bénéfice-risque était négatif pour cette indication, dans la mesure où des études pertinentes n’avaient pas permis de démontrer l’efficacité du produit et où le risque d’hypersensibilité était considéré comme étant plus important que précédemment identifié.

49      Dès lors, sur la base de l’avis du comité, la Commission pouvait légalement conclure aux indices sérieux et concluants, fondés sur des informations scientifiques et médicales nouvelles et objectives qui, sans écarter l’incertitude scientifique, permettent raisonnablement de douter de l’innocuité ou de l’efficacité de la tolpérisone. Dans ces conditions, il ne saurait être reproché à la Commission d’avoir méconnu les conditions matérielles de retrait d’une AMM d’un médicament prévues à l’article 116 de la directive 2001/83 (voir, en ce sens et par analogie, arrêt de la Cour du 19 avril 2012, Artegodan/Commission, C‑221/10 P, non encore publié au Recueil, point 108).

 Sur la prétendue illicéité de l’avis final du comité

50      Il ressort de l’exposé au point 42 ci-dessus que, afin de déterminer si le rapport bénéfice-risque d’un médicament est positif, il y a lieu d’analyser la nocivité et l’effet thérapeutique du médicament en relation réciproque, en fonction de l’état d’avancement de la science.

51      Or, comme la Commission le soutient à bon droit, une faible efficacité par rapport à la nocivité peut faire basculer le rapport des bénéfices et risques vers le négatif. Dans le cas d’espèce, le comité a conclu que le rapport bénéfice-risque n’était positif que pour l’indication neurologique. En ce qui concerne l’indication locomotrice, il a conclu non seulement que des études pertinentes n’avaient pas permis de démontrer l’efficacité du produit, mais également que le risque d’hypersensibilité était considéré comme plus important que précédemment identifié (voir point 48 ci-dessus). La requérante remet en question ces deux conclusions du comité concernant l’efficacité et les risques de la tolpérisone dans l’indication locomotrice.

52      Il y a lieu de constater que, s’agissant de l’avis du comité, le Tribunal ne saurait substituer sa propre appréciation à celle du comité. En effet, le contrôle juridictionnel s’exerce seulement sur la régularité du fonctionnement du comité ainsi que sur la cohérence interne et la motivation de son avis. Sous ce dernier aspect, le juge est uniquement habilité à vérifier si l’avis contient une motivation permettant d’apprécier les considérations sur lesquelles il est fondé et s’il établit entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions qu’il comporte un lien compréhensible. À cet égard, il convient de souligner que le comité est tenu d’indiquer, dans son avis, les principaux rapports et expertises scientifiques sur lesquels il s’appuie et de préciser, en cas de divergence significative, les raisons pour lesquelles il s’écarte des conclusions des rapports ou des expertises produits par les entreprises concernées. Cette obligation s’impose tout spécialement en cas d’incertitude scientifique. En garantissant le caractère contradictoire et transparent de la consultation du comité, elle permet de s’assurer que la substance considérée a fait l’objet d’une évaluation scientifique approfondie et objective, fondée sur une confrontation des thèses scientifiques les plus représentatives et des positions scientifiques avancées par les laboratoires pharmaceutiques concernés [voir, en ce sens et par analogie, arrêts Artegodan e.a./Commission, supra point 34 supra, point 200, et Acino/Commission, point 35 supra, point 93].

53      C’est à la lumière de ces considérations qu’il faut apprécier les arguments de la requérante. Préalablement, il convient d’analyser les conclusions du comité relatives à l’efficacité et aux risques de la tolpérisone dans l’indication litigeuse, ainsi que les principaux rapports et expertises scientifiques sur lesquels il s’appuie, et, en cas de divergence significative, les raisons pour lesquelles il s’est écarté des conclusions des rapports ou des expertises produits par les entreprises concernées.

 Conclusions du comité sur l’efficacité de la tolpérisone

54      S’agissant de l’efficacité de la tolpérisone, l’opinion du comité, telle qu’exposée dans le rapport final du comité et l’avis final du comité, selon laquelle l’efficacité de la tolpérisone n’était pas démontrée pour l’indication locomotrice, est fondée sur l’analyse de plusieurs éléments de preuve, à savoir les études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et les deux rapports Struck (2002 et 2004), les quatre méta-analyses, une méta-analyse qui a été présentée par les titulaires des AMM lors des explications orales du 17 octobre 2012, et d’autres études antérieures.

55      L’analyse du rapport final du comité s’est, pourtant, concentrée sur les études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004). Cela est également le cas dans le premier rapport conjoint et le rapport conjoint de réexamen et s’explique par le fait qu’il s’agit d’études randomisées, aveugles et contrôlées contre placebo qui constituent les quatre principales études scientifiques, portant sur l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice, qui sont rendues disponibles depuis la première AMM pour la tolpérisone. À cet égard, ainsi que le rapporteur l’a expliqué dans le rapport conjoint de réexamen, en raison de l’impact très important de l’effet placebo dans le traitement de maux de dos spastiques, il convenait de prendre en compte principalement les études contrôlées contre placebo pour l’indication locomotrice, et seules les quatre études précitées constituaient des études contrôlées contre placebo qui respectaient les exigences de bonnes pratiques cliniques.

56      Selon l’avis final du comité, ces quatre études n’ont pas démontré l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice.

57      Spécifiquement, le comité a constaté que, en ce qui concerne les trois dernières, à savoir Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004), elles n’ont pas permis de démontrer une amélioration significative du critère principal d’évaluation, à savoir la supériorité de la tolpérisone sur le placebo, autrement dit l’efficacité de la tolpérisone. Cette analyse est en conformité avec l’opinion du rapporteur dans le premier rapport conjoint et, pour l’essentiel, avec l’opinion du rapporteur et du corapporteur dans le rapport conjoint de réexamen, même si ces deux derniers ont exprimé une opinion moins équivoque. En particulier, le corapporteur a constaté que, même si les résultats de ces études n’avaient pas permis de démontrer l’efficacité de la tolpérisone contre placebo en termes de critère principal d’évaluation, les tendances positives en ce qui concerne les critères secondaires d’évaluation pourraient être utilisés comme données positives pour l’indication locomotrice. Le corapporteur a considéré que les résultats de ces « études négatives », d’un côté, n’étaient, certes, pas clairs, mais, d’un autre côté, ne venaient pas au soutien du constat non équivoque selon lequel la tolpérisone n’avait aucune influence sur les critères principaux d’évaluation.

58      En revanche, en ce qui concerne la première de ces études, à savoir l’étude Pratzel (1995), l’avis du comité diffère de l’analyse du corapporteur dans le premier rapport conjoint et de celle du rapporteur et du corapporteur dans le rapport conjoint de réexamen. En effet, alors qu’il y avait un consensus pour dire que le résultat de l’étude Pratzel était positif pour l’efficacité de la tolpérisone, il y avait un désaccord sur la méthodologie employée dans cette étude.

59      Le comité a ainsi rejeté les résultats de l’étude Pratzel, car il a estimé qu’elle était entachée de défauts importants en termes de méthodologie. En concluant ainsi, l’avis du comité n’a suivi ni l’opinion du corapporteur dans le premier rapport conjoint, dans la mesure où ce dernier n’avait pas commenté la méthodologie utilisée dans l’étude Pratzel, ni l’opinion du rapporteur et du corapporteur dans le rapport conjoint de réexamen. Dans le rapport conjoint de réexamen, le rapporteur et le corapporteur ont observé que la méthodologie utilisée, à savoir la formule « S », était valide en ce qui concerne le seuil de douleur à la pression et que l’étude Pratzel démontrait une efficacité modeste, mais cliniquement significative, de la tolpérisone, ce qui aurait été corroboré par les résultats des quatre méta-analyses. Or, à cet égard, le comité a constaté que l’utilisation d’un nouveau paramètre dans la formule de calcul, à savoir la formule « S », n’était pas prédéterminée, mais introduite lors de l’analyse post-hoc de l’efficacité. À ce titre, il a noté qu’il convenait de valider les nouveaux paramètres à l’avance, si une étude devait apporter la preuve de l’efficacité d’un médicament. Par ailleurs, le comité a noté que l’augmentation du seuil de douleur à la pression dans l’étude Pratzel ne s’accompagnait pas d’une amélioration correspondante de la mobilité des patients. Il serait donc peu probable que la réduction du seuil de douleur à la pression provoquée ait pu se traduire en un effet cliniquement important chez les patients présentant un spasme musculaire réflexe douloureux. En concluant ainsi, le comité s’est appuyé sur l’analyse du rapporteur dans le premier rapport conjoint.

60      En ce qui concerne les quatre méta-analyses, à savoir les méta-analyses Alken (2005), Farkas (2011), Varga A (2011) et Varga B (2011), le comité a conclu qu’aucune d’entre elles ne pouvait être considérée comme apportant des éléments de nature à démontrer l’efficacité de la tolpérisone. Cette conclusion s’oppose à celle du rapporteur et du corapporteur dans l’avis conjoint de réexamen selon lequel les résultats des quatre méta-analyses étaient positifs. Cependant, il y a lieu de relever que le rapporteur semble avoir limité son appréciation des quatre méta-analyses aux résultats obtenus, sans apprécier l’adéquation de la méthodologie utilisée, en réservant cette question par l’utilisation d’expressions comme « en supposant que les méta-analyses ont été exécutées d’une manière adéquate ». En outre, le corapporteur a observé que le défaut majeur des quatre méta-analyses résidait dans le fait que leur qualité dépendait de celle des essais cliniques randomisés qu’elles utilisaient et il a également noté que, entre les trois études utilisées en l’occurrence, les études Struck (2002) et Struck (2004) n’avaient pas réussi à démontrer la supériorité de la tolpérisone contre placebo, c’est à dire l’efficacité de la tolpérisone.

61      En écartant les quatre méta-analyses et ainsi l’opinion exprimée dans le rapport conjoint de réexamen, le comité a, en particulier, mentionné l’évaluation du BSWP pour conclure que de sérieuses préoccupations surgissaient quant à l’adéquation de la méthodologie statistique utilisée pour ces analyses. Le comité a aussi noté le fait que le SAG-N a estimé que les quatre méta-analyses n’avaient pas été effectuées correctement, que les données fournies ne permettaient pas d’évaluer comment les différents groupes de population et les caractéristiques de traitement avaient été pris en compte dans les analyses, qu’il n’était pas possible d’identifier des sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier de la tolpérisone et qu’il n’était pas possible de tirer une conclusion quelconque quant à l’efficacité de la tolpérisone.

62      S’agissant des études antérieures, non contrôlées, le rapporteur et le corapporteur dans le rapport conjoint de réexamen ont considéré qu’il fallait aussi en tenir compte, car, en combinaison avec la longue durée de l’utilisation, ils corroboraient l’avis selon lequel la tolpérisone pouvait être efficace.

63      Contrairement à l’opinion exprimée dans le rapport conjoint de réexamen, le comité en a conclu que la majorité des études antérieures, non contrôlées, devaient être considérées comme étant inadéquates d’un point de vue scientifique et n’étaient pas, dès lors, essentielles pour analyser l’efficacité de la tolpérisone. À cet égard, il est constant que la majorité des essais cliniques ont concerné des études observationnelles, exécutées dans les années 60 et 70, qui ne répondaient pas aux exigences contemporaines, telles qu’exprimées par le rapporteur et par le corapporteur, lors de la première étape de la procédure, et par le rapporteur, lors de la procédure de réexamen.

64      Enfin, en ce qui concerne la méta-analyse qui a été présentée par les titulaires des AMM lors des explications orales qui ont eu lieu le 17 octobre 2012, le comité a fait part de ses « inquiétudes concernant la méthodologie de l’analyse et la qualité des études individuelles incluses » et est donc parvenu à la conclusion qu’elle ne fournissait aucun indice supplémentaire de l’efficacité de la tolpérisone.

65      Il ressort de tout ce qui précède qu’il y a un lien compréhensible entre les constatations médicales et scientifiques concernant l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice et les conclusions de l’avis final du comité et que le comité a indiqué les raisons pour lesquelles il s’était écarté des rapports ou des expertises produits par les entreprises concernées, ainsi que des opinions exprimées par les rapporteurs et corapporteurs, le cas échéant.

 Conclusions du comité sur les risques de la tolpérisone

66      Il ressort du rapport final et de l’avis final du comité que ce dernier a analysé les données des rapports spontanés, les données de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et les études fournies par les titulaires des AMM pour conclure que le risque d’hypersensibilité de la tolpérisone était plus important que précédemment identifié. À ce titre, il a constaté que, alors qu’aucun cas fatal d’hypersensibilité n’avait été signalé, près de 10 % de tous les cas rapportés concernant la tolpérisone avaient été considérés comme engageant le pronostic vital. De plus, les réactions d’hypersensibilité représentaient plus de la moitié des notifications spontanées dans la base de données des produits originaux. À cet égard, il a noté une divergence entre les schémas des rapports spontanés et des rapports issus d’études présentées, qui ne faisaient état que d’un faible nombre de rapports de réactions d’hypersensibilité. Le comité a également noté que les fréquences des rapports en Allemagne semblaient être significativement plus élevées que celles calculées à partir de la base de données du titulaire de l’AMM. De plus, ces réactions d’hypersensibilité pouvaient concerner un évènement important, car des cas de réactions en chocs anaphylactiques avaient été signalés. Le comité a aussi constaté qu’il avait été évalué qu’une relation de cause à effet avec la tolpérisone était possible dans au moins 90 % de la totalité des réactions d’hypersensibilité. Enfin, alors que l’analyse des rapports spontanés suggérait que ces réactions seraient plus fréquentes chez les femmes, chez les patients qui ont eu une maladie allergique dans le passé ou qui en présentaient une dans le présent, ou chez les patients utilisant concomitamment des anti-inflammatoires non stéroïdiens, le mécanisme de l’hypersensibilité liée à la tolpérisone restait inconnu. Il y a lieu de relever que ces constatations s’appuient sur l’opinion du rapporteur lors du premier examen.

67      Il ressort de tout ce qui précède qu’il y a un lien compréhensible entre les constatations médicales et scientifiques concernant la sécurité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice et les conclusions de l’avis final du comité.

68      Cependant, il convient d’exposer les conclusions des rapporteurs et corapporteurs et autres experts lors de la procédure d’examen et de réexamen quant aux risques de la tolpérisone, afin de pouvoir apprécier si le comité a indiqué les raisons pour lesquelles il s’était écarté des rapports ou des expertises produits par les entreprises concernées, le cas échéant.

69      Lors du premier stade de l’examen, le rapporteur a conclu, sur la base des rapports spontanés soumis par les titulaires des AMM, les données de l’OMS et les essais cliniques, que les cas d’hypersensibilité reflétaient les connaissances existantes relatives au profil de risque de la tolpérisone. En revanche, le corapporteur est parvenu à la conclusion que le profil de risque de la tolpérisone ne pouvait pas être défini avec précision, car la qualité des rapports était pauvre et il y avait des données qui manquaient et pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés bien conçus, concernant une partie statistiquement significative de la population. Cependant, dans le premier rapport conjoint, le rapporteur et le corapporteur sont finalement parvenus à la conclusion que, au vu des mesures proposées afin de réduire les risques de la tolpérisone et à condition que son efficacité soit démontrée, les risques de la tolpérisone étaient acceptables.

70      Dans le rapport conjoint de réexamen, le rapporteur et le corapporteur ont considéré que les risques de la tolpérisone étaient acceptables, en dépit de l’augmentation du taux de réactions d’hypersensibilité et de l’augmentation significative du risque de la tolpérisone en Allemagne, dont le nombre de cas absolu relatif à l’exposition totale des patients, à leur avis, restait réduit.

71      Le SAG-N est quant à lui parvenu à la conclusion que des rapports de réactions d’hypersensibilité avaient augmenté, mais pas de manière significative. Cependant, il a suggéré que la surveillance de la sécurité de la tolpérisone soit maintenue afin de déterminer si l’augmentation apparente était due à une tendance de surnotification en Allemagne ou de sous-notification dans d’autres pays.

72      Il ressort de l’analyse qui précède que la conclusion du comité selon laquelle le risque d’hypersensibilité de la tolpérisone était plus important que précédemment identifié ne contredit pas les conclusions des rapporteurs et corapporteurs et autres experts lors de la procédure d’examen de la tolpérisone.

73      Ces conclusions ne sont pas remises en cause par les arguments de la requérante.

 Sur l’argument de la requérante concernant l’appréciation par le comité des preuves d’efficacité de la tolpérisone

74      Premièrement, la requérante fait valoir que le comité s’est contenté d’affirmer que, après avoir évalué les quatre études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004), celles-ci ne suffisaient pas à établir l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice. À cet égard, force est de constater que les conclusions du comité quant à l’efficacité de la tolpérisone n’étaient pas fondées sur une absence de preuves, mais sur une appréciation des preuves concrètes, à savoir les quatre principales études scientifiques, qui étaient conçues pour démontrer l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice, mais qui n’ont pas réussi à cet égard, selon le comité.

75      Deuxièmement, la requérante prétend que le comité aurait dû apprécier si les quatre études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004) étaient susceptibles de remettre en cause l’évaluation sous-tendant les AMM. Cet argument ne saurait être accueilli. En effet, afin de prendre des mesures au titre de l’article 116 de la directive 2001/83, il n’est nullement requis de se fonder sur des données qui infirment ou réfutent les preuves qui sous-tendaient les AMM, mais seulement sur des données ou des informations scientifiques ou médicales nouvelles et objectives (point 44 ci-dessus).

 Sur l’argument de la requérante tiré de la prétendue contradiction entre l’avis final du comité et les opinions des rapporteurs et corapporteurs exprimées lors de la procédure d’examen et de réexamen de la tolpérisone

76      Premièrement, la requérante fait valoir que, en ce qui concerne l’efficacité de la tolpérisone, le corapporteur dans le premier rapport conjoint et le rapporteur ainsi que le corapporteur dans le rapport conjoint de réexamen ont conclu à l’efficacité de la tolpérisone, contrairement à l’avis final du comité, et que, partant, il n’a pas été établi que l’efficacité de la tolpérisone faisait défaut.

77      Or, il y a lieu, tout d’abord, de rappeler que la décision attaquée n’est pas fondée sur le constat que l’effet thérapeutique faisait défaut (voir point 40 ci-dessus), et, par conséquent, dans cette mesure, l’argument de la requérante est inopérant.

78      De surcroît, il y a lieu de constater que le comité n’est pas tenu de suivre l’opinion des rapporteurs et corapporteurs, ce qui ne serait même pas possible dans le cas où ils expriment des opinions opposées, tel que cela s’est passé lors de premier stade d’examen de la tolpérisone dans le cas d’espèce (voir point 9 ci-dessus). En effet, l’article 32, paragraphe 2, de la directive 2001/83 précise simplement que le comité désigne les rapporteurs afin d’examiner les questions qui lui sont soumises. De plus, les membres du comité adoptent les avis à une majorité des votes. Néanmoins, il ressort de l’analyse de l’avis du comité aux points 54 à 63 ci-dessus qu’il a indiqué les raisons pour lesquelles il s’était écarté des conclusions des rapporteurs et corapporteurs, le cas échéant.

79      En outre, la comparaison effectuée par la requérante entre l’affaire ayant donné lieu à l’arrêt Artegodan e.a./Commission, point 34 supra, et le cas d’espèce n’est pas pertinente. Contrairement aux circonstances dans cette affaire, le comité n’a pas fondé ses conclusions relatives à l’efficacité de la tolpérisone sur une quelconque évolution du consensus au sein de la communauté médicale, mais sur l’évaluation des études scientifiques fournies par les titulaires des AMM (voir points 54 à 64 ci-dessus). Dès lors, l’existence d’un consensus au sein de la communauté médicale dans le cas d’espèce n’était pas en cause.

80      Par ailleurs, il y a lieu d’observer que l’avis du corapporteur dans le premier rapport conjoint, ainsi que dans le rapport conjoint de réexamen relatif à l’efficacité de la tolpérisone, était fondé, pour l’essentiel, sur l’appréciation positive de l’étude Pratzel (1995) et sur l’utilisation d’une formule, non validée par avance, à savoir la formule « S ». À cet égard, il convient de constater qu’il ressort du procès-verbal de la réunion du SAG-N que celui-ci était très sceptique en ce qui concerne la formule « S » utilisée dans l’étude Pratzel, car il s’agissait d’un mélange de valeurs moyennes et extrêmes.

81      Enfin, en ce qui concerne le rapport conjoint de réexamen, il y a lieu de replacer les conclusions relatives à l’efficacité de la tolpérisone dans leur contexte. Spécifiquement, il ressort de ce rapport que les conclusions concernant l’efficacité de la tolpérisone revêtaient une importance secondaire dans la mesure où le rapporteur et le corapporteur avaient explicitement constaté qu’ils avaient considéré comme positif le rapport bénéfice-risque, essentiellement sur la base de l’analyse de la sécurité de la tolpérisone. De plus, ils avaient considéré que la preuve de l’efficacité de la tolpérisone était limitée, mais que les études ne permettaient pas de conclure que la tolpérisone était certainement inefficace (voir point 13 ci-dessus).

82      Deuxièmement, la requérante prétend que, en ce qui concerne les risques de la tolpérisone, le comité n’a expliqué que d’une manière embryonnaire la raison pour laquelle il avait décidé de ne pas suivre l’opinion exprimée par le rapport conjoint de réexamen et le SAG-N et que son raisonnement ne permet pas de comprendre pourquoi le risque d’hypersensibilité serait plus important de nos jours.

83      À ce titre, il y a lieu de rappeler que le comité a simplement conclu que le risque d’hypersensibilité de la tolpérisone était plus important que précédemment identifié. Contrairement au rapport conjoint de réexamen, le comité n’a pas apprécié si ce risque était « acceptable » ou non, ou s’il avait augmenté « d’une manière significative », comme l’a fait le SAG-N. Dès lors, il n’y a pas de contradiction entre la conclusion du comité et le rapport conjoint de réexamen et les conclusions du SAG-N. Il y a lieu également de rappeler que le rapport conjoint de réexamen a constaté une augmentation du taux de réactions d’hypersensibilité et une augmentation significative du risque de la tolpérisone en Allemagne. De la même façon, le SAG-N a également constaté que des rapports de réactions avaient augmenté (voir points 69 à 71 ci-dessus).

84      Il s’ensuit que l’argument de la requérante relatif à une contradiction entre l’avis final du comité et les opinions des rapporteurs et corapporteurs exprimées lors de la procédure d’examen et de la procédure de réexamen de la tolpérisone ne saurait être accueilli.

 Sur l’argument de la requérante tiré du fait que les études sur l’efficacité de la tolpérisone ne sauraient concerner les « informations nouvelles »

85      Dans sa réplique, la requérante a avancé, pour la première fois, l’argument selon lequel le comité a conclu par erreur que les études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004), relatives à l’efficacité de la tolpérisone pour l’indication locomotrice, étaient des « informations nouvelles » La requérante prétend que l’obligation de renouveler les AMM tous les cinq ans ayant seulement été abrogée avec l’entrée en vigueur de la directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, modifiant la directive 2001/83 (JO L 136, p 34), « il convient de considérer que les autorités compétentes ont adopté des décisions positives de renouvellement en pleine connaissance des études précitées ». La requérante n’étaye pas cet argument, notamment, avec des informations concrètes et précises concernant les renouvellements et les autorités compétentes en question auxquelles les études en question auraient été présentées.

86      Faisant suite à une question posée par le Tribunal à cet égard, lors de l’audience, la requérante a précisé, spécifiquement, qu’elle avait fourni ces études à l’autorité compétente pour les médicaments en Allemagne, lors de son enquête sur la tolpérisone concernant l’hypersensibilité. La requérante a observé que, par la suite, l’autorité compétente en Allemagne n’avait pas ordonné de mesures particulières ou un retrait de la tolpérisone, ce qui avait permis d’aboutir à des résultats positifs en Allemagne. La Commission a observé, sans être contredite par la requérante, qu’il s’agissait, pourtant, de la première fois que ces études avaient été prises en compte à l’échelle européenne, par le comité.

87      Par cet argument, la requérante fait valoir, en substance, que le comité ne pouvait pas conclure que l’efficacité de la tolpérisone n’était pas démontrée sur la base des études de Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004), car ces études auraient déjà été prises en compte par l’autorité compétente en Allemagne, laquelle a abouti à une conclusion différente.

88      Cet argument doit être rejeté.

89      Tout d’abord, il y a lieu de constater que, lorsque le comité est saisi des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, dans le cadre de la procédure prévue à l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83, il incombe à ce dernier de réaliser, à l’échelle européenne, sa propre évaluation du médicament concerné. Cette évaluation réalisée par le comité est indépendante de celle accomplie par les autorités nationales. À cet égard, ne saurait être opposée au comité, au regard des informations qu’il est appelé à analyser pour la première fois, l’appréciation qu’une autorité nationale aurait pu avoir de ces informations dans le passé.

90      En tout état de cause, dans le cas d’espèce, le fait, soulevé lors de l’audience par la requérante, selon lequel l’autorité compétente en Allemagne aurait pris en compte les études en question dans le cadre d’une enquête sur l’hypersensibilité n’est pas pertinent. En effet, le comité a pris en compte les quatre études en question, à savoir les études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004), dans le cadre de son analyse de l’efficacité de la tolpérisone, laquelle faisait l’objet de ces études. Il s’ensuit que l’analyse que l’autorité compétente en Allemagne aurait pu effectuer au regard de ces études concernant l’hypersensibilité de la tolpérisone serait sans conséquence. De surcroît, l’argument de la requérante est contredit par le fait que c’est le BfArM qui a saisi le comité, au titre de l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83, en faisant valoir que l’efficacité de la tolpérisone n’était pas scientifiquement prouvée (voir points 5 et 6 ci-dessus).

 Sur l’argument de la requérante tiré du défaut d’unanimité au sein du comité

91      Il y lieu d’écarter l’argument selon lequel le fait que l’avis final du comité a été adopté par une majorité de ses membres, et non à l’unanimité, remet en cause le contenu de l’avis lui-même. Par l’article 61, paragraphe 7, du règlement nº 726/2004, le comité adopte un avis par la majorité de ses membres si un consensus ne peut pas être atteint. Dès lors, comme la Commission le soutient à bon droit, le simple fait que l’avis du comité n’a pas été adopté à l’unanimité ne l’entacherait pas d’illégalité. S’il en était autrement, cela remettrait en cause la légitimité du processus et la possibilité pour le comité d’adopter son avis par un vote libre et transparent.

 Sur l’argument de la requérante tiré de la non-prise en compte de toutes les informations disponibles

92      La requérante prétend que le comité a, en réalité, seulement pris en compte les quatre études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004) et a violé l’obligation de procéder à une évaluation diligente et impartiale, car il n’a pas pris en compte « les données et arguments scientifiques avancés par [elle] ».

93      Il ressort de l’analyse aux points 54 à 64 ci-dessus que le comité ne s’est pas limité à l’analyse des quatre études précitées. Par ailleurs, il y a lieu d’observer que cet argument est également soulevé dans le cadre du deuxième moyen et, dès lors, il convient de l’examiner conjointement.

94      Il résulte de l’ensemble des considérations qui précèdent que, sous réserve de l’examen effectué ci-après de l’argument tiré de la non-prise en compte de toutes les données soumises par la requérante, il convient de rejeter le premier moyen comme étant non fondé.

 Sur le deuxième moyen, tiré d’une violation de l’article 10 bis et de l’annexe I de la directive 2001/83

95      La requérante fait valoir par son deuxième moyen que les conclusions scientifiques sous-tendant la décision attaquée ne font pas apparaître que la Commission et le comité auraient tenu compte, lors de l’évaluation de l’efficacité et des bénéfices de la tolpérisone, des dispositions de l’article 10 bis et de l’annexe I de la directive 2001/83. Selon la requérante, celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation de l’article 116 de ladite directive, en particulier le fait que, dans le cadre d’une première demande d’AMM, le demandeur ne soit pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s’il peut démontrer que les substances actives du médicament sont d’un usage médical bien établi depuis au moins dix ans dans l’Union et présentent une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité, en vertu de l’article 10 bis et de l’annexe I de ladite directive. Dans ce cas, le demandeur peut remplacer les résultats de ces essais par une documentation bibliographique scientifique appropriée.

96      Selon la requérante, en méconnaissance de cette exigence, le comité semble avoir considéré qu’il ne devait prendre en compte que les études cliniques randomisées en double aveugle qui satisfont aux exigences des bonnes pratiques cliniques et il n’a pas pris en compte les études plus anciennes. De surcroît, les conclusions scientifiques sous-tendant la décision attaquée ignoraient les connaissances médicales acquises au cours des nombreuses années de commercialisation de la tolpérisone, alors que ces connaissances avaient été évaluées de manière positive par trois des quatre rapporteurs et corapporteurs.

97      La Commission s’oppose à ces arguments.

98      Il convient de relever que, dans le cadre d’une première demande d’AMM, l’article 10 bis de la directive 2001/83 prévoit que, par dérogation à l’obligation prévue au titre de l’article 8, paragraphe 3, sous i), de ladite directive de fournir les résultats des essais pharmaceutiques, précliniques et cliniques, si le demandeur peut démontrer que les substances actives du médicament sont d’un usage médical bien établi depuis au moins dix ans dans l’Union et présentent une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité en vertu des conditions prévues à l’annexe I de ladite directive, les résultats de ces essais sont remplacés par une documentation bibliographique scientifique appropriée.

99      L’annexe I de la directive 2001/83 prévoit dans la partie II, paragraphe 1, sous b) et c), en ce qui concerne la documentation à fournir pour les médicaments contenant une substance active qui a un usage médical bien établi, ce qui suit :

« b)      La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l’évaluation de la sécurité et/ou de l’efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de précommercialisation et de post commercialisation, et à la littérature scientifique publiée relatant l’expérience sous forme d’enquêtes épidémiologiques et en particulier d’enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables, doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à l’« usage médical bien établi », il est en particulier nécessaire que les « références bibliographiques » à d’autres sources d’éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l’efficacité d’un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l’utilisation de ces sources d’information.

c)      Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l’efficacité du produit est établie malgré l’absence de certaines études. »

100    Afin d’interpréter l’article 10 bis de la directive 2001/83, il convient, premièrement, de tenir compte de ce que, de manière générale, les dispositions qui ont le caractère de dérogation à un principe doivent, selon une jurisprudence constante, être interprétées de manière stricte (arrêt du Tribunal du 4 juillet 2013, Laboratoires CTRS/Commission, T‑301/12, non encore publié au Recueil, points 32 et 36).

101    L’article 10 bis de la directive 2001/83 prévoit, en substance, pour la première demande de l’AMM, une procédure abrégée pour les médicaments dont la substance active a un usage médical bien établi depuis au moins dix ans.

102    En effet, la procédure abrégée instituée par l’article 10 bis de la directive 2001/83 vise seulement à alléger la procédure de la première demande d’une AMM en dispensant le demandeur de l’obligation de réaliser les essais cliniques, prévus à l’article 8 de ladite directive, lesquels ont pour but de fournir la preuve de l’efficacité et de la sécurité du médicament, [voir par analogie, arrêt de la Cour du 3 décembre 1998, Generics (UK) e.a., C‑368/96, Rec. p. I‑7967, points 22 et 23]. Ladite procédure a, notamment, pour objectif, ainsi qu’il ressort du considérant 10 de la directive 2001/83, d’éviter que les essais sur l’homme ou sur l’animal ne soient répétés sans nécessité impérieuse [arrêts de la Cour Generics (UK) e.a., précité, points 4 et 71, et du 18 juin 2009, Generics (UK), C‑527/07, Rec. p. I‑5259, point 23].

103    Force est de constater que, dans le cas d’espèce, il ne s’agit pas d’une première demande d’AMM, mais d’une procédure d’examen de la tolpérisone à la suite d’une notification, dans l’intérêt de l’Union, au titre de l’article 31 de la directive 2001/83. Par conséquent, conformément à l’interprétation stricte des dérogations, l’article 10 bis de la directive ne s’applique pas au cas d’espèce.

104    Ensuite, l’article 10 bis de la directive 2001/83 soumet la possibilité d’utiliser une documentation bibliographique scientifique appropriée à la condition que la substance active présente « une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité », ce qui était précisément remis en question dans la procédure entamée au titre de l’article 31 de ladite directive, en l’espèce.

105    En outre, l’argument de la requérante selon lequel le comité s’est limité à analyser les quatre études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004) est contredit par le rapport final du comité ainsi que par l’avis final du comité dont il ressort que le comité a aussi pris en compte les quatre méta-analyses, les études non contrôlées et les données bibliographique (voir points 60 à 64 ci-dessus). En tout état de cause, le comité ne saurait être critiqué pour s’être focalisé sur ces quatre études, qui constituaient les principales études sur l’indication en cause depuis la première AMM pour la tolpérisone. D’une part, il est constant que toutes les autres données pertinentes antérieures ne respectaient pas les exigences de bonnes pratiques cliniques, ainsi qu’il a été observé par tous les rapporteurs et corapporteurs. D’autre part, il y a lieu de rappeler que, conformément à la jurisprudence, l’article 116 de la directive 2001/83 impose à l’autorité compétente de retirer, de suspendre ou de modifier une AMM, en présence de « données nouvelles » suscitant des doutes sérieux quant à la sécurité du médicament considéré ou à son efficacité (voir point 37 ci-dessus).

106    Par ailleurs, l’argument de la requérante selon lequel, contrairement à trois des quatre rapporteurs et corapporteurs, le comité aurait ignoré « la quantité extrêmement importante de connaissances médicales acquises lors des enquêtes et des études ainsi qu’au cours des nombreuses années de commercialisation de la tolpérisone » n’est pas suffisamment précis et reste non étayé dans ses écritures. En tout état de cause, cet argument est contredit, dans la mesure où il ressort du premier rapport conjoint que le rapporteur et le corapporteur se sont fondés sur les quatre études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004) pour apprécier l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice. De plus, le rapport conjoint de réexamen s’est limité à constater que plusieurs études, d’une qualité moindre, et l’usage à long terme de la tolpérisone renforçaient l’opinion suivant laquelle la tolpérisone pouvait être un médicament efficace. De surcroît, cette conclusion était d’une importance relativement limitée dans les conclusions globales du rapport conjoint de réexamen. En effet, le rapporteur et le corapporteur ont explicitement fondé leur évaluation essentiellement sur l’analyse de la sécurité de la tolpérisone, qu’ils estimaient acceptable, et ils ont seulement considéré que les études scientifiques ne permettaient pas de conclure que la tolpérisone était certainement inefficace (voir point 13 ci-dessus).

107    Il résulte de l’ensemble des considérations qui précèdent que le deuxième moyen doit être rejeté comme étant non fondé.

 Sur le troisième moyen, tiré d’une violation de l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83 ainsi que d’une violation du principe de proportionnalité

108    La requérante fait valoir par son troisième moyen que la Commission a violé le principe de proportionnalité et a méconnu l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83 en demandant la modification des AMM au lieu d’ordonner une étude clinique, au titre dudit article.

109    La Commission s’oppose à ces arguments.

110    Il convient de rappeler que l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83 prévoit que, après avoir délivré l’AMM, l’autorité nationale compétente peut imposer l’obligation à son titulaire d’effectuer une étude d’efficacité postérieure à l’autorisation « lorsque la compréhension de la maladie ou la méthodologie clinique indique que les évaluations d’efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative ». Au deuxième alinéa dudit article, il est prévu qu’une telle obligation spécifie les objectifs et les délais pour la réalisation et la soumission de l’étude.

111    S’agissant du contrôle de proportionnalité, il convient de rappeler que le principe de proportionnalité, qui fait partie des principes généraux du droit de l’Union, exige que les actes des institutions de l’Union ne dépassent pas les limites de ce qui est approprié et nécessaire à la réalisation des objectifs légitimes poursuivis par la réglementation en cause, étant entendu que, lorsqu’un choix s’offre entre plusieurs mesures appropriées, il convient de recourir à la moins contraignante et que les inconvénients causés ne doivent pas être démesurés par rapport aux buts visés (arrêts de la Cour du 13 novembre 1990, Fedesa e.a., C‑331/88, Rec. p. I‑4023, point 13, et du 5 octobre 1994, Crispoltoni e.a., C‑133/93, C‑300/93 et C‑362/93, Rec. p. I‑4863, point 41).

112    Or, il est constant que l’imposition par la décision attaquée de l’obligation aux autorités nationales compétentes de modifier les AMM en termes de suppression de l’indication locomotrice était une mesure appropriée. Cependant, la requérante estime que la Commission aurait dû imposer une mesure moins contraignante, à savoir l’obligation d’effectuer une étude postérieure à l’autorisation d’efficacité au titre de l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83, ainsi qu’elle l’aurait proposé au cours de la procédure.

113    Il y a lieu de rappeler, tout d’abord, que l’article 116 de la directive 2001/83, tel que modifié, impose aux autorités compétentes l’obligation de suspendre, de retirer ou de modifier l’AMM lorsque le rapport bénéfice-risque est considéré comme négatif (voir point 30 ci-dessus). Dans le cas d’espèce, les conditions d’application de l’article 116 de la directive 2001/83, tel que modifié, étaient réunies, car la Commission a conclu à un rapport bénéfice-risque négatif pour la tolpérisone dans l’indication locomotrice, conformément à l’avis final du comité.

114    Dans ces circonstances, il n’était pas question de se prévaloir de la possibilité, prévue par l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83, d’imposer une étude postérieure à l’autorisation d’efficacité « lorsque la compréhension de la maladie ou la méthodologie clinique indique que les évaluations d’efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative ».

115    En effet, il ne ressort pas des documents transmis au Tribunal que la Commission, ou d’ailleurs le comité, estimait que les évaluations d’efficacité devaient être revues, ou bien que les circonstances permettaient l’imposition d’une obligation d’effectuer une étude postérieure à l’autorisation de l’efficacité au regard de l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83. Tout au contraire, le comité avait recommandé à la Commission de modifier des AMM pour les médicaments contenant de la tolpérisone par, notamment, la suppression de l’indication locomotrice, à la suite d’une évaluation approfondie de l’efficacité et de la sécurité de la tolpérisone. Spécifiquement, à la suite d’une notification effectuée par la République fédérale d’Allemagne, qui remettait en question l’efficacité et la sécurité de la tolpérisone, au titre de l’article 31 de la directive 2001/83, non seulement le comité a entamé une procédure d’examen de la tolpérisone, mais celle-ci a été suivie par une procédure de réexamen par le comité, ainsi que par le SAG-N et le BSWP. En ce qui concerne l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice, le comité a notamment analysé les quatre études randomisées, aveugles et contrôlées contre placebo, qui ont été spécifiquement conçues pour apprécier l’efficacité de la tolpérisone dans l’indication locomotrice, à savoir les études Pratzel (1995), Hodinka (2001) et Struck (2002 et 2004). Ces études ont permis au comité de conclure que l’efficacité de la tolpérisone pour cette indication n’était pas démontrée.

116    Partant, l’argument implicite de la requérante selon lequel une étude supplémentaire sur l’efficacité de la tolpérisone aurait constitué une alternative appropriée n’est pas démontré.

117    Par ailleurs, il ressort du rapport conjoint de réexamen et du rapport final du comité que, lors de la procédure de réexamen, les titulaires des AMM des médicaments contenant de la tolpérisone ont proposé de restreindre l’indication locomotrice à l’indication thérapeutique « traitement à court terme des spasmes musculaires chez l’adulte pour les douleurs non spécifiques des douleurs du bas du dos aigües ». C’est seulement en fonction de cette indication restreinte de « douleurs du bas du dos » que les titulaires des AMM ont proposé d’effectuer une étude postérieure à l’autorisation, ainsi que l’a confirmé la requérante lors de l’audience. Cependant, contrairement à ce que prétend la requérante, le comité a expliqué, dans son rapport final, que l’étude d’efficacité, proposée par elle, serait inadéquate pour servir de preuve conclusive relative à l’efficacité dans l’indication proposée, notamment au regard de la courte durée du traitement proposé, ce qui n’est pas contesté par la requérante.

118    Dans ces circonstances, il ne saurait être reproché à la Commission d’avoir suivi la recommandation du comité en ordonnant la modification des AMM pour les médicaments contenant de la tolpérisone par la suppression de l’indication locomotrice.

119    Il résulte de l’ensemble des considérations qui précèdent que le troisième moyen doit également être rejeté comme étant non fondé.

120    Partant, le recours dans son ensemble doit être rejeté comme étant non fondé.

 Sur les dépens

121    Aux termes de l’article 87, paragraphe 2, du règlement de procédure du Tribunal, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. La requérante ayant succombé, il y a lieu de la condamner aux dépens, conformément aux conclusions de la Commission.

Par ces motifs,

LE TRIBUNAL (cinquième chambre)

déclare et arrête :

1)      Le recours est rejeté.

2)      PP Nature-Balance Lizenz GmbH supportera ses propres dépens ainsi que ceux de la Commission européenne.

Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 11 décembre 2014.

Signatures

Table des matières

Antécédents du litige

Procédure et conclusions des parties

En droit

Sur le premier moyen, tiré d’une violation de l’article 116 de la directive 2001/83

Sur l’exercice par la Commission de sa marge discrétionnaire dans l’adoption de la décision attaquée

Sur la prétendue illicéité de l’avis final du comité

Conclusions du comité sur l’efficacité de la tolpérisone

Conclusions du comité sur les risques de la tolpérisone

Sur l’argument de la requérante concernant l’appréciation par le comité des preuves d’efficacité de la tolpérisone

Sur l’argument de la requérante tiré de la prétendue contradiction entre l’avis final du comité et les opinions des rapporteurs et corapporteurs exprimées lors de la procédure d’examen et de réexamen de la tolpérisone

Sur l’argument de la requérante tiré du fait que les études sur l’efficacité de la tolpérisone ne sauraient concerner les « informations nouvelles »

Sur l’argument de la requérante tiré du défaut d’unanimité au sein du comité

Sur l’argument de la requérante tiré de la non-prise en compte de toutes les informations disponibles

Sur le deuxième moyen, tiré d’une violation de l’article 10 bis et de l’annexe I de la directive 2001/83

Sur le troisième moyen, tiré d’une violation de l’article 22 bis, paragraphe 1, sous b), de la directive 2001/83 ainsi que d’une violation du principe de proportionnalité

Sur les dépens

* Langue de procédure : l’allemand.

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